La injuria renal relacionada con la hipertensión se caracteriza por atrofia tubular, fibrosis intersticial y fibrosis periglomerular. Entre los factores implicados en la progresión de estas lesiones se destacan la Angiotensina II y el estrés oxidativo, que, a nivel de las células tubulares, inducen una amplia gama de respuestas que incluyen: desorganización del citoesqueleto, pérdida de la polaridad y acumulación de miofibroblastos a través de la transición epitelio mesénquima (EMT) lo que contribuye de forma importante a la fibrosis renal. La EMT implica cuatro eventos fundamentales: Pérdida de la adhesión epitelial; expresión de novo de marcadores mesenquimales y reorganización de los filamentos de actina; disrupción de la membrana basal tubular; y migración e invasión. La regulación de este proceso es compleja e implica la activación de varios sistemas de señalización intracelular (como MAPK y RhoA/ROCK), y la síntesis de mediadores profibróticos, como TGF-β. Una de las respuestas celulares contra los efectos adversos de la acción de ROS es la producción proteínas de choque térmico (HSP), las cuales. ayudan a mantener y restaurar la función normal de las células frente a un estrés. En este contexto, nosotros observamos en células de túbulos proximales de ratas SHR, que Losartan induce una reducción del estrés oxidativo a través de la disminución de los niveles Nox4. Este descenso de Nox4 no se debe a modificaciones en la expresión a nivel transcripcional, si no que la interacción de Hsp70 con su cochaperona CHIP, regulan negativamente los niveles de Nox4 mediante degradación proteosómica. En base a esto, en este proyecto investigaremos la relevancia de Hsp70/CHIP en la EMT y los mecanismos implicados en la regulación de dicho proceso. Los resultados obtenidos a partir de este trabajo, nos brindarán una visión más integrada del rol de Hsp70 y los mecanismos moleculares que operan durante la EMT patológica. En conjunto, los datos aportarán sustento para el diseño racional de nuevas estrategias combinadas con el fin prevenir la nefropatía hipertensiva.

Palabra claves: Hsp70, Injuria Renal, Transición epitelio-mesénquima

Renal injury related to hypertension is characterized by tubular atrophy, interstitial fibrosis and periglomerular fibrosis. Angiotensin II and oxidative stress are the main factors involved in the progression of these lesions, which in the tubular cells, induce a wide range of responses that include cytoskeleton disorganization, polarity loss and myofibroblasts accumulation through the epithelial mesenchymal transition (EMT) contributing significantly to the renal fibrosis. EMT involves four major events: Loss of epithelial adhesion; de novo expression of mesenchymal markers and actin filaments reorganization; tubular basement membrane disruption; and migration and invasion. The regulation of this process is complex and involves the activation of several intracellular signaling pathways (such as MAPK and RhoA/ROCK), and the synthesis of profibrotic mediators, TGF-β like. A cellular response against the adverse effects of ROS action, is the heat shock protein production (Hsp). They help maintain and restore the normal function of cells subjected to stress. In this context, we observed in proximal tubule cells of SHR rats that Losartan induces Nox4 levels decrease leading to a reduction of oxidative stress. Furthermore, we found that Nox4 decrease not due to changes at transcriptional level, instead, is the result of the interaction of Hsp70 with its co-chaperone CHIP. This complex negatively regulates levels Nox4 by ubiquitination and subsequent proteasomal degradation Based on this, in this project we will study the relevance of Hsp70/CHIP in the EMT and the mechanisms involved in the regulation of this process. The results obtained from this work will provide us with a more integrated view of the role of Hsp70 and molecular mechanisms operating during pathological EMT. Taken together, the data provide support for the rational design of new strategies combined to prevent hypertensive nephropathy.

Keywords: Hsp70, Renal Injury, Epithelial-mesenchymal Transition

La aterosclerosis es una de las principales causas de mortalidad en el mundo. La inflamación sistémica de bajo grado y el aumento del estrés oxidativo en las células que forman parte de la arteria contribuyen a la aterogénesis. Sin embargo, los mecanismos patogénicos subyacentes clave no son del todo claros.Es por ello que surge la necesidad de nuevos enfoques terapéuticos para abordar esta enfermedad y la nanomedicina representa uno de estos enfoques. La nanoterapia, una de las tres principales áreas de la nanomedicina, pretende dirigir nanosistemas activos que contengan elementos de reconocimiento para actuar o transportar y liberar fármacos exclusivamente en las células afectadas, a fin de conseguir un tratamiento más efectivo, minimizando los efectos secundarios. Esto se logra debido a la incorporación de un ligando apropiado que modifica las propiedades físicas del material dirigiendo al fármaco a determinadas células. Es por ello que el objetivo de este proyecto plantea diseñar y caracterizar nanopartículas (NPs) funcionalizadas con un fármaco hipoglucemiante y/o antiaterogénico capaz de regular la expresión y acción de adipocitoquinas pro-inflamatorias y de disminuir el estrés oxidativo en distintos tipos celulares que componen la vasculatura arterial con el fin de establecer posibles efectos terapéuticos.

Palabra claves: NANOPARTÍCULAS, ATEROSCLEROSIS, INFLAMACIÓN

Atherosclerosis is a major cause of mortality in the world. Systemic low grade inflammation and high oxidative stress in cells that are part of the artery contribute to atherogenesis. However, the key underlying pathogenic mechanisms are not entirely clear.That is why the need for new therapeutic approaches to address this disease and nanomedicine represents one of these approaches. Nanotherapy, one of the three main areas of nanomedicine, intends to conduct active nanosystems containing recognition elements to act or carry and release drugs only in the affected cells in order to achieve a more effective treatment, minimizing side effects. This is achieved due to the incorporation of an appropriate ligand that modifies the physical properties of the material directing the drug to certain cells. That is why the aim of this project proposes to design and characterize nanoparticles (NPs) functionalized with hypoglycemic and / or anti-atherogenic drug capable of regulating the expression and activity of pro-inflammatory adipocytokines and decrease oxidative stress in different cell types that make up blood vasculature in order to establish possible therapeutic effects.

Keywords: NANOPARTICLES, ATHEROSCLEROSIS, INFLAMMATION

La incidencia cada vez mayor de infecciones intrahospitalarias por Candida y su asociación en individuos susceptibles que cursan con ciertas inmunodeficiencias hacen posible que estos microorganismos, considerados comensales, se vuelvan patógenos. Candidiasis invasiva (candidemia y candidiasis de los tejidos profundos) es la micosis más común entre los pacientes hospitalizados en los países desarrollados. La mortalidad entre los pacientes con candidiasis invasiva es de hasta el 40%, incluso en los pacientes que reciben tratamiento. Además, el desplazamiento global a favor de las especies de Candida no albicans es preocupante, al igual que la resistencia a los antimicóticos. Conocer factores de virulencia del microorganismo hace posible determinar, de manera más precisa, cómo se modifica la relación que establece con su hospedador una vez que los mecanismos de resistencia se han deteriorado. Así como, determinar las especies más virulentas y relacionarlas con el sitio de infección. Por otra parte, el conocimiento de las características patogénicas de esta levadura permitirá un manejo terapéutico altamente eficiente. Se estudiarán cepas de Candida sp provenientes de distintas muestras clínicas de pacientes internados y ambulatorios de hospitales de Mendoza. La tipificación se efectuará por métodos micromorfológicos y bioquímicos (producción de pseudohifas, tubo germinativo, clamidoconidias, micromorfología en agar harina de maíz, características de las colonias en el medio de Chrom Agar Candida®, pruebas de asimilación y fermentación de hidratos de carbono) y por espectrometría de masa, sistema Maldi-Tof (matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometer). Por otra parte, se estudiará la susceptibilidad a antifúngicos. Se efectuarán además, determinaciones de actividad enzimática (fosfolipasa, proteolítica), formación de biopelículas y cambios fenotípicos de las diferentes cepas aisladas.El objetivo de este trabajo es conocer la frecuencia de aislamiento de especies de Candida en distintos materiales clínicos provenientes de pacientes de hospitales de Mendoza. Evaluar métodos convencionales de tipificación vs metodologías más avanzadas (Maldi Tof). Así como, la determinación de las características patogénicas en relación al sitio de infección. Consideramos todas herramientas valiosas para el manejo de las situaciones clínicas en las cuales este agente se encuentre involucrado o ante el riesgo potencial de infecciones por el mismo.

Palabra claves: Candida, factores de virulencia, muestra clínica

The increasing incidence of nosocomial infections by Candida and its association in sensitivity individuals who present with certain immune deficiencies make it possible for these microorganisms, considered comensals become pathogens. Invasive Candidiasis (candidemia and candidiasis deep tissue) is the most common fungal infection among hospitalized patients in developed countries. Mortality among patients with invasive candidiasis is up to 40%, even in patients receiving treatment. Furthermore, the total displacement for the Candida species no albicans is disturbing, like resistance to antimycotics. Knowing the microorganism virulence factors makes it possible to determine more precisely how the relationship established with its host once resistance mechanisms have deteriorated changes. And determine the most virulent species and relate them to the site of infection. Moreover, the knowledge of the pathogenic characteristics of this yeast allows highly efficient therapeutic management. Candida sp strains from different clinical samples inpatient and outpatient hospital in Mendoza will be studied. The identification shall be made by micromorphological and biochemical methods (production pseudohyphae, germ tube, clamidoconidias, micromorphology on corn-meal agar, colony characteristics in the middle of Chrom Agar Candida®, evidence of assimilation and fermentation of carbohydrates) and mass spectrometry MALDI-TOF (matrix-assisted laser desorption / ionization time-of-flight mass spectrometer) system. Moreover, susceptibility to antifungal drugs will be studied. Determinations of enzyme activity (phospholipase, proteolytic), biofilm formation and phenotypic changes of different isolates are further made. The aim of this work is to know the frequency of isolation of Candida species in different clinical materials from hospital patients of Mendoza; evaluate vs conventional typing methods most advanced methodologies (Maldi Tof). Also determine the pathological features in relation to the site of infection.We consider all valuable tools for managing clinical situations in which this agent is involved or with the potential risk of infection by the same.

Keywords: Candida, virulence factors, clinical sample

Las especies reactivas de oxígeno (EROs) desempeñan un papel crítico en la enfermedad vascular. Si bien hay muchas posibles fuentes de EROs, las nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasas juegan un papel central ya que están implicadas en la fisiopatología de las enfermedades cardiovasculares (ECV) como la hipertensión, la aterosclerosis y el accidente cerebrovascular. Estas enzimas son una fuente de radicales libres que afectan a otras enzimas, como la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) o la xantina oxidasa. Esto es importante, ya que los factores de riesgo para las ECV (hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia y tabaquismo) regulan la expresión y actividad de NADPH oxidasas (NOXs) en la pared del vaso. Hay siete isoformas de NOXs en los mamíferos y NOX1, NOX2, NOX4 y NOX5 se expresan en el endotelio, las células del músculo liso vascular, fibroblastos y adipocitos perivasculares. Los estudios en arterias de pacientes con enfermedad coronaria, y en animales de experimentación con hipertensión, diabetes o aterosclerosis, sugieren que NOX1, NOX2, y NOX5 promueven la disfunción endotelial, la inflamación, la angiogénesis y la apoptosis en la pared del vaso, mientras que por el contrario NOX4 cumpliría un papel vasoprotector, aumentando la biodisponibilidad del óxido nítrico y la supresión de las vías de muerte celular; sin embargo, el aumento de la actividad de NOX4 puede ser perjudicial. NOX5 es dependiente de calcio y se ha implicado en el daño oxidativo en la aterosclerosis humana. La comprensión del papel individual de las isoformas y las interacciones entre homólogos, en la enfermedad vascular, es crítica para la regulación farmacológica eficaz de las NADPH oxidasas vasculares tanto en el laboratorio como en la práctica clínica. La utilización de antagonistas de NOX1 / NOX2 y la utilización de inhibidores específicos selectivos de NOX podrían actuar como agentes terapéuticos para las ECV.

Palabra claves: Estres oxidativo, disfuncion endotelial, enfermedad vascular

Reactive oxygen species (ROS) play a critical role in vascular disease. While there are many possible sources of ROS, the nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidases play a central role as they are involved in the pathophysiology of vascular diseases such as hypertension, atherosclerosis and stroke. These enzymes are a source of radicals affecting other enzymes, such as endothelial nitric oxide synthase (eNOS) or xanthine oxidase. This is important since the risk factors for atherosclerosis (hypertension, diabetes, hypercholesterolemia, and smoking) regulate the expression and activity of NADPH oxidases in the vessel wall. There are seven mammalian isoforms and Nox1, Nox2, Nox4, and NOX5 expressed in the endothelium cells, vascular smooth muscle cells, fibroblasts and perivascular adipocytes. Studies on arteries of patients with coronary disease, and experimental animals with hypertension, diabetes or arteriosclerosis, suggest that NOX1, NOX2, and NOX5 promote endothelial dysfunction, inflammation, angiogenesis and apoptosis in the vascular wall, while on the contrary NOX4 would play a vasoprotective role, increasing the bioavailability of nitric oxide and the suppression of cell death pathways; however, when its activity increases, it can be harmful. NOX5 is calcium dependent and has been implicated in oxidative damage in human atherosclerosis. Understanding the role of individual oxidases and interactions between them in vascular disease is critical for effective pharmacological regulation of vascular NADPH oxidases in the laboratory and in clinical practice. The use of antagonists of NOX1/NOX2, as apocynin, and selective use of specific inhibitors of NOX could act as therapeutic agents for cardiovascular diseases.

Keywords: Oxidative stress, endothelial disfuction, vascular disease

Algunos microorganismos patógenos evitan ser degradados por fagocitosis, el principal mecanismo de defensa del sistema inmune innato. Estos patógenos impiden la maduración de los fagosomas y la formación del fagolisosoma microbicida al manipular proteínas Rab que regulan el transporte vesicular en la célula eucariota. Esta estrategia de supervivencia es utilizada por Chlamydia trachomatis. La vesícula modificada (inclusión) única, no acídica, no degradativa, donde sobrevive y se multiplica Chlamydia trachomatis, está enriquecida en Rabs relacionadas con vías biosintéticas y de reciclaje, mientras que excluye Rabs relativas a la vía endo/fagocítica. Al mismo tiempo, mediante la alteración del funcionamiento de las proteínas Rab, esta bacteria redirige hacia la inclusión, vesículas llenas de nutrientes y compuestos estructurales sintetizados por la célula eucariota en el aparato de Golgi y otros compartimientos intracelulares. El objetivo de este proyecto es analizar la participación de Rab 34 y Rab39, GTPasas de función muy poco conocida, y del efector Rab6IP1 (Rab6 interacting protein 1) en la generación de la inclusión, adquisición de nutrientes y multiplicación de Chlamydia trachomatis. Abordaremos el estudio desde la célula eucariota, desde el arsenal proteico que posee la bacteria y enfocados a la búsqueda de posibles herramientas terapéuticas para el control de estas infecciones.

Palabra claves: Fagocitosis, Patógenos intracelulares, Transporte vesicular

Certain pathogens avoid their killing by phagocytosis, the main innate immune response. Chlamydia trachomatis prevents phagosome maturation and phagolysosome formation by subverting Rab proteins function, the main controllers of vesicular transport in the eukaryotic cell. These obligate intracellular pathogen reside within a modified phagosome called the inclusion. This vesicle is not acidic, not degradative, allowing the survival and multiplication of Chlamydia trachomatis. The inclusion is enriched in Rabs related to the biosynthetic and recycling pathways, while excludes Rabs belonging to the endo/phagocytic route. At the same time, by altering the function of Rab proteins, this bacterium redirects towards the inclusion, vesicles full of nutrients and structural compounds synthesized at the Golgi apparatus by the eukaryotic cell. The main objective of this project is to analyze the participation of Rab34 and Rab39, and the effector Rab6IP1 (Rab6 interacting protein 1), in the biogenesis of the chlamydial inclusion, as well as, in the acquisition of host nutrients and in the multiplication of Chlamydia trachomatis.

Keywords: Phagocytosis, Intracellular pathogens, Vesicular transport

Desde un punto de vista histórico, las plantas superiores han sido de gran importancia en la investigación de nuevos agentes terapéuticos. La gran contribución de éstas al tratamiento del cáncer es evidenciada por el éxito de quimioterápicos como vinblastina, vincristina, irinotecan, topotecan, paclitaxel y docetaxel; como así también, por la gran cantidad de compuestos que se encuentran actualmente en la fase clínica de estudio. Luego de un amplio estudio realizado en nuestro laboratorio destinado a identificar vegetales autóctonos con propiedades citotóxicas sobre células tumorales; nos focalizamos en el estudio de las propiedades antitumorales de P. strombulifera y T. absinthioides. Sus extractos acuosos han evidenciado la capacidad de ejercer efectos citotóxicos in vitro sobre líneas celulares tumorales humanas y presentar propiedades antitumorales in vivo, sin determinar efectos tóxicos en los animales. El presente proyecto propone caracterizar la estructura química de las moléculas vegetales bioactivas (MVB), describir los cambios celulares y moleculares inducidos por el tratamiento y, evaluar la interacción farmacológica de estos compuestos con quimioterápicos comercialmente disponibles. En conjunto, estos resultados permitirán dilucidar el mecanismo de acción de las MVB derivadas de Prosopis y Tessaria, no sólo con el objeto de promover su utilización como agentes quimioterápicos individuales; sino también, de potenciar tratamientos actualmente disponibles alrededor del mundo. Los resultados esperados en el presente proyecto, se encuadran dentro de los lineamientos generales de nuestro laboratorio, en el cual se promueve el desarrollo de productos fitoterápicos a partir de especies vegetales regionales y autóctonas, con actividad biológica demostrada, y que permitan el fortalecimiento de capacidades tecnológicas de bioprospección. El siguiente proyecto ha sido planteado siguiendo los lineamientos estratégicos del ?Plan Argentina Innovadora 2020?, donde la fitomedicina está identificada dentro de los Núcleos Socio Productivos Estratégicos en Salud (NSPE, N° 32).

Palabra claves: Fitomedicina, Oncología, Vegetales autóctonos

Under the historic view, the higher plants have been very important in the development of new therapeutic agents. The contribution of plants in cancer treatment is evidenced by the success of chemotherapeutic drugs as vinblastine, vincristine, irinotecan, topotecan, paclitaxel and docetaxel; as well as, the numerous compounds which are actually into clinical trials. After a wide study performed into our laboratory destined to identify native plants with cytotoxic properties against tumoral cells; we focused in the study of antitumor activity of Prosopis strombulifera and Tessaria absinthioides. Their aqueous extracts have evidenced the in vitro cytotoxic effects against human tumoral cell lines and in vivo antitumoral activity, without exert toxic effects in treated animals. The current project propose to characterize the chemical structure of bioactive vegetal molecules (BVM), to describe the cellular and molecular changes induced by treatment and, to evaluate the pharmacological interaction of those compounds with chemotherapeutics agents actually available. Altogether, the results make possible to elucidate the mechanism of action of the BVM derived from P. strombulifera and T. absinthioides with the goal of promote their use as isolated chemotherapeutic agents; moreover, their use to improve actual available treatments is also encourage. The expected results are inside of general goals of our laboratory, which promote the development of phytotherapeutics agents derived from local native plants, with demonstrated biological activity, destined to improve the regional bioprospecting technologic capabilities. The current project has been presented following the strategic alignment described into ?Plan Argentina Innovadora 2020?, where phytomedicine is identified into NSPE N°32 (Núcleos Socio Productivos Estratégicos en Salud)

Keywords: phytomedicine, oncology, native plants

El cáncer de mama es una enfermedad de elevada incidencia y primera causa de muerte de mujeres en la Argentina. El 12-20% de los tumores de mama pertenecen al subtipo triple negativo (TN) y se caracterizan por no expresar receptores de estrógenos, progesterona, ni el factor de crecimiento epidérmico 2 (HER2). El carcinoma TN es más agresivo, con un mayor riesgo de metástasis y mortalidad en relación a los otros subtipos moleculares. Otra característica de este subtipo tumoral es la ausencia, hasta la fecha, de un blanco terapéutico, por lo que la terapia se basa en quimioterapia con drogas clásicas como doxorrubicina. Se encuentran en ensayo drogas no clásicas como cisplatino. En células tumorales mamarias TN se ha reportado que β-catenina es necesaria para la migración celular y que bajos niveles de expresión de la misma confieren mayor sensibilidad a las drogas. Hemos demostrado que la expresión citoplasmática de β-catenina constituye un marcador pronóstico en biopsias de pacientes con cáncer de mama, co-expresándose con HSP27 en el 61 % de las biopsias examinadas. Hemos encontrado altos niveles nucleares de HSP27 en células invasoras de biopsias tumorales mamarias de pacientes tratados con monoquimioterapia basada en antraciclinas. Lo que planteamos: a) la droga antineoplásica modifica la localización y estados de fosforilación/desfosforilación de HSP27 y ß-catenina en células tumorales mamarias triple negativas; b) HSP27 es capaz de modular la vía p38/MAPK, activada por drogas antineoplásicas modificando la localización subcelular y función de βcatenina. Proponemos: Determinar si cisplatino afecta la dinámica de expresión, localización subcelular y fosforilación de HSP27 y ß-catenina, en líneas celulares tumorales mamarias TN. Determinar el rol de HSP27 en la vía GSK3ß/ßcatenina en procesos biológicos de migración/invasión, viabilidad en células tumorales mamarias TN expuestas a cisplatino. Para estudiar la expresión proteica/fosforilación se realizará western blot, inmunofluorescencia e inmunohistoquímica. Se silenciará la expresión de HSP27 y GSK3β. Se realizarán ensayos de viabilidad, migración e invasión celular, anexina V. Consideramos que nuestros resultados serán de utilidad para profundizar el conocimiento de las funciones de HSP27 y β-catenina y su potencialidad como blancos moleculares terapéuticos en cáncer de mama TN.

Palabra claves: CANCER DE MAMA, HSP27, BETA CATENINA

Breast cancer is a high incidence disease and first cause of death in women in Argentina. A percentage of 12-20% of mammary tumors belong to triple negative breast cancer subtype (TNBC) and not express estrogen receptor, progesterone receptor, and epidermal growth factor receptor 2 (HER2). TNBC is more aggressive with an increased risk of metastasis and mortality in relation to the other molecular subtypes. Also, another feature of this tumoral subtype is the absence of a therapeutic target, therefore therapy is based on classical chemotherapy drugs like doxorubicin. However, nonclassical drugs such as cisplatin are being tested. In mammary tumor triple negative cells has been reported that β-catenin is necessary for migration and the low protein levels give more drug sensitivity. We have demonstrated that cytoplasmic β-catenin expression is a prognostic marker in breast cancer biopsy samples and in the 61% of them it was coexpressed with HSP27. We have found high levels of nuclear HSP27 in invasive mammary tumor cells biopsies of patients treated with anthracycline-based monochemotherapy. Therefore, we propose to determine if cisplatin affects the dynamic expression pattern, subcelullar localization and phosphorylation status of HSP27 and β-catenin in tumor cell lines TN. Also, to evaluate the rol of HSP27 on GSK3ß/ß-catenin and pathway in migration/invasion, viability and apoptosis in tumor cells TN exposed to cisplatin. Western blot and immunofluorescence wil be performed to study protein levels and phosphrylation status. We believe that our results will be useful to understand the functions of HSP27 and β-catenin and its potential as therapeutic molecular targets in TNBC.

Keywords: BREAST CANCER, HSP27, BETA CATE.NINA

La cantidad exacta de los cromosomas sexuales es esencial para la salud. Las aberraciones del cromosoma X se clasifican en numéricas o estructurales. Las primeras, más frecuentes, modifican la cantidad de cromosomas X presentes en una célula; las segundas afectan su morfología. El síndrome de Turner incluye a mujeres con anomalías citogenéticas numéricas o estructurales en este cromosoma. El síndrome de Klinefelter, afecta a varones con anomalías numéricas del cromosoma X. Llamativamente, ambos grupos muestran un incremento en el riesgo de mortalidad debido a patología cardiovascular. Aunque existen varias teorías probables para explicar el incremento del riesgo en ambos grupos, la etiología permanece aún poco clara. Considerando esto y el locus del gen para la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) situado en Xp22, estudiamos previamente su participación en el desarrollo de la enfermedad vascular, ya que su influencia no había sido evaluada en pacientes con aberraciones del cromosoma X. Encontramos valores significativamente bajos en mujeres con anomalías del cromosoma X y se observó una regresión/ correlación bajas, pero estadísticamente significativas, entre los valores de ECAII en orina y las medidas de vasodilatación mediada por flujo en la arteria braquial según ecodoppler vascular.Es de conocida importancia la acción del sistema renina angiotensina (SRA) en la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular. Este sistema promueve, a través de sus mediadores principales, enzima convertidora de angiotensina (ECA), Angiotensina II (AngII) y su receptor (ATR1) la vasocontricción, fibrosis y retención de sodio. ECA2 es el antagonista principal del sistema RAS, mediando a través de sus efectores: angiotensina 1-7 (Ang1-7) y su receptor (MAS) efectos antiproliferativos, antifibróticos, vasodilatadores e inhibidores del stress oxidativo. En diferentes patologías con alto riesgo cardiovascular se ha observado una disminución del eje ECA2/Ang1-7/MAS acompañado de un incremento en el sistema contra regulador ECA/AngII/ATR1. Este disbalance no ha sido investigado en pacientes portadores de anomalías en el cromosoma X. Por lo expuesto y considerando que actualmente se postulan blancos terapéuticos que permiten inhibir algunas vías de esta cascada, con el fin de lograr un efecto cardioprotector se propone investigar la influencia del sistema SRA en la aparición de disfunción endotelial o enfermedad aterosclerótica en este grupo de pacientes.

Palabra claves: ABERRACIÓN CROMOSÓMICA, ECA2, ANGIOTENSINA II

Accurate and correct expression of the sex chromosomes amount is essential for health. X chromosome aberrations are classified in numerical or structural. The first, most frequent, changes the amount of X chromosomes present in a cell; second affecting their morphology.Turner syndrome includes women with numerical or structural cytogenetic abnormalities in this chromosome. Klinefelter's syndrome affects males with numerical abnormalities of chromosome X. Interestingly, both groups show an increased risk of mortality due to cardiovascular disease. Although there are several likely theories to explain the increased risk in both groups, the etiology remains still unclear.Considering this and the locus of the gene for angiotensin-converting enzyme type 2 (ACE2) located in Xp22, we previously studied their participation in the development of vascular disease, as their influence had not been evaluated in patients with X-chromosome aberrations. Our group found significantly lower values of ACE2 in women with abnormalities of chromosome X and regression / correlation low but statistically significant was observed between the values of ACE2 in urine and measures of flow-mediated vasodilation in brachial artery with vascular echodoppler.The importance of action to renin angiotensin system (RAS) in the pathophysiology of cardiovascular disease is known. This system promotes, through its main mediators, angiotensin converting enzyme (ACE), Angiotensin II (AngII) and its receptor (ATR1) the vasoconstriction, fibrosis and sodium arrest. ACE2 is the main antagonist of RAS system, mediating through effectors: angiotensin 1-7 (Ang1-7) and its receptor (MAS) antiproliferative, antifibrotic, vasodilators and inhibitors of oxidative stress effects. In different diseases with high cardiovascular risk it has been observed decreased ACE2/Ang1-7/MAS axis accompanied by an increase in the counter- regulatory system ACE/AngII /ATR1. This imbalance has not been investigated in patients with X chromosome abnormalities.Currently therapeutic targets are postulated to inhibit some components of this cascade in order to achieve a cardioprotective effect. For these reasons we propose to investigate the influence of the RAS system in endothelial dysfunction or atherosclerotic disease in these patients.

Keywords: CHROMOSOMAL ABERRATION, ACE2, ANGIOTENSIN II

Un alto porcentaje de pacientes con criterios clínicos del Síndrome de Cáncer de Mama/Ovario Hereditario (CMOH) no presentan mutación patogénica en los genes BRCA1/2. Sin embargo estas pacientes deben ser consideradas de alto riesgo porque tienen incrementada su posibilidad de volver a desarrollar la enfermedad u otro tumor asociado. En este grupo de pacientes se debería tratar de identificar el gen causante del Síndrome a través de la realización de paneles (estudio simultáneo de múltiples genes), pero esta metodología no está validada para los pacientes argentinos y posee un elevado costo. Por lo tanto estas pacientes generan en los médicos tratantes la incertidumbre sobre cuáles son las medidas preventivas más adecuadas para implementar. Teniendo en cuenta que los otros genes identificados como responsables del Síndrome de CMOH (principalmente ATM, RAD50, RAD51, BRIP1, PALB2 y CHK2) participan en alguna etapa de la reparación de la ruptura de doble cadena del ADN, nuestra hipótesis de trabajo es que Los pacientes con cáncer de mama con alta sospecha clínica de forma hereditaria, sin mutaciones patogénicas en los genes BRCA1/2 presentan deficiencias en la reparación de las rupturas de doble cadena del ADN inducidas por radiación ionizante. El Objetivo general es Optimizar las estrategias de asesoramiento genético oncológico y prevención de pacientes con alto riesgo de formas hereditarias de cáncer de mama sin mutación patogénica en genes BRCA1/2. Los objetivos específicos son: 1) Iniciar el registro de cáncer de mama heredo-familiar en Mendoza. 2) Constituir un banco de ADN y tejido tumoral de pacientes con cáncer de mama heredo-familiar. 3) Determinar la capacidad de reparación del daño del ADN inducido por radiación ionizante en linfocitos de sangre periférica de pacientes con cáncer de mama heredo-familiar con y sin mutación patogénica en los genes BRCA1/2. 4) Determinar Ia presencia de focos proteicos de reparación del ADN inducidos por radiación ionizante en linfocitos de sangre periférica de pacientes con cáncer de mama heredo-familiar sin mutación patogénica en los genes BRCA1/2. Los resultados del presente proyecto podrían optimizar la detección y reclasificación de pacientes con alto riesgo de cáncer de mama hereditario. De este modo, el médico podría implementar estrategias preventivas personalizadas de quimioprevención o cirugías reductoras de riesgo basadas en evidencia científica.

Palabra claves: CÁNCER DE MAMA, GENES BRCA1/2, DAÑO AL ADN

A high percentage of patients with clinical criteria of Hereditary Breast/Ovarian Cancer Syndrome (HBOC) have no pathogenic mutation in BRCA1/2 genes. However, these patients should be considered as a high risk group because they have increased possibilities to develop breast cancer or other associated tumor. In this group of patients it would be important to identify the involved gene performing gene panels (simultaneous study of several genes), but this method is not validated for Argentinian patients and has a high cost. Therefore these patients generate in their physicians doubts about the most appropriate preventive actions to implement. Given that the other genes identified as responsible of HBOC Syndrome (mainly ATM, RAD50, RAD51, BRIP1, PALB2 and CHK2) are involved in some stage of repairing the double-stranded breaks DNA, our hypothesis is that patients with breast cancer and high clinical familial criteria of hereditary disease, without pathogenic mutations in the BRCA1/2 genes are deficient in the repair of double-strand breaks in DNA induced by ionizing radiation. The general objective is to optimize the strategies of cancer genetic counseling and prevention of patients at high risk of hereditary forms of breast cancer without pathogenic mutation in BRCA1/2 genes. The specific objectives are: 1) To start the registry of familial-hereditary breast cancer in Mendoza. 2) To constitute a bank of DNA and tumor tissue of patients with familial-hereditary breast cancer. 3) To determine the ability to repair DNA damage induced by ionizing radiation in peripheral blood lymphocytes of patients with familial breast cancer with and without pathogenic mutation in BRCA1/2 genes. 4) To determine the presence of DNA repair foci induced by ionizing radiation in peripheral blood lymphocytes of patients with familial breast cancer without pathogenic mutation in BRCA1/2 genes. The results of this project could optimize detection and reclassification of patients at high risk for hereditary breast cancer. Thus, the physician could implement prevention strategies.

Keywords: BREAST CANCER, BRCA1/2 GENES, DNA DAMAGE

Las HSPs pertenecen a una familia de genes conservada evolutivamente, incluye 95 miembros capaces de sintetizar proteínas cuya función es actuar principalmente como chaperonas. Las HSPs se dividen en 6 subfamilias, están sobreexpresadas en una amplia variedad de cánceres en los cuales presentan diferentes acciones a veces pro-tumorales y otras veces anti-tumorales. La aparición de técnicas ómicas (DNA-Seq, RNA-Seq, miRNA-Seq, DNA methylation arrays, etc.) ha permitido el análisis de múltiples variables de manera simultánea. Hemos demostrado la existencia de diversos genes HSPs desregulados en cáncer de mama y en algunos casos dependiendo del subtipo molecular. Determinamos la existencia de diversos patrones de metilación de los genes HSPs y la asociación de la regulación negativa de algunos genes con el nivel de metilación de los mismos. También encontramos que la sobrevida de los pacientes puede estar asociada a el nivel de expresión de ciertas HSPs. En miras de ampliar nuestra investigación incluimos al cáncer de próstata (CP). El CP es una enfermedad que presenta la segunda incidencia mundial y la quinta mortalidad en la población masculina entre todos los cánceres. En Argentina, CP presenta la segunda incidencia y la segunda mortalidad masculina comparada al resto de los cánceres. El CP es clasificado en siete subtipos moleculares: ERG, ETV1, ETV4, FLI1, SPOP, FOXA1 ó IDH1. Entre las proteínas clientes de las HSPs encontramos al receptor de andrógeno (RA). HSPB1, HSP90 y HSP70 interaccionan con el RA facilitando la unión de la dehidrotestosterona, evitando su degradación, interviniendo su transporte hacia el núcleo y potenciando la actividad transcripcional del mismo. Existen evidencias de correlaciones positivas entre la expresión de HSPB1 y la agresividad del tumor. Estos resultados contrastan con lo obtenidos por nosotros respecto del rol de HSPB1 en el cáncer de mama, los cuales muestran ser de mejor pronóstico en el subtipo Luminal A. Hasta el momento no han sido publicados estudios genómicos incorporando las variadas plataformas existentes respecto a las HSPs en el CP y el CM, ni la comparación de los mismos entre ellos. Es nuestro interés integrar los datos genómicos de CP y CM para lograr una comprensión acabada del rol de las HSPs. Realizaremos un contraste de los datos para determinar semejanzas y discrepancias entre ambos cánceres. Estos conocimientos podrán ser utilizados en el pronóstico y búsqueda de nuevos blancos moleculares.

Palabra claves: cancer, HSP, bioinformatica

HSPs are a family of evolutionarily conserved genes, including 95 members capable of synthesizing proteins whose function is to act primarily as chaperones. HSPs are divided into six subfamilies, they are overexpressed in a wide variety of cancers which present different actions sometimes pro-tumor and anti-tumor sometimes. The appearance of omics techniques (DNA-Seq, RNA-Seq, miRNA-Seq, DNA methylation arrays, etc.) has allowed the analysis of multiple variables simultaneously. We have demonstrated the existence of various HSPs genes deregulated in breast cancer and in some cases depending on the molecular subtype. We determine the existence of various methylation patterns of genes and HSPs association downregulation of some genes with methylation level thereof. We also found that the survival of patients may be associated with the level of expression of certain HSPs. In order to expand our research we include prostate (CP) cancer. The CP is a disease with World incidence and mortality fifth in the male population among all cancers. In Argentina, CP presents the second incidence and mortality compared to the second male other cancers. The CP is classified into seven molecular subtypes: ERG, ETV1, ETV4, FLI1, SPOP, FOXA1 or IDH1. Among customers find HSPs proteins androgen receptor (AR). HSPB1, HSP90 and HSP70 interact with RA by facilitating binding of dihydrotestosterone, preventing their degradation, intervening transport to the nucleus and transcriptional enhancing activity thereof. There is evidence of positive correlations between the expression of HSPB1 and aggressiveness of the tumor. These results contrast with what obtained by us regarding the role of HSPB1 in breast cancer, which show much better prognosis Luminal subtype A. So far not been published genomic studies incorporating the various existing platforms regarding HSPs the CP and CM, and comparing them with each other. It is our interest to integrate genomic data of CP and CM to achieve a finished the role of HSPs understanding. We will contrast the data to determine similarities and differences between both cancers. This knowledge can be used in prognosis and search for new molecular targets.

Keywords: cancer, HSP, bioinformatic