Un medicamento ampliamente usado para el tratamiento de la hipertensión arterial y de otras patologías cardíacas, llamado Carvedilol, resultó ser un inhibidor de la autofagia de Trypanosoma cruzi -el parásito del Chagas-, es decir que afecta su reproducción y capacidad de infectar a las células. A estos resultados arribaron investigadores del Instituto de Histología y Embriología de Mendoza (IHEM), dependiente de la UNCUYO y el CONICET, al estudiar el efecto de esta droga sobre el agente causal de la enfermedad. “En este trabajo presentamos un fármaco de reposicionamiento con una importante actividad in vitro e in vivo contra T. cruzi” puntualizó la doctora en Ciencias Biológicas, Patricia Romano, responsable del estudio. 

La científica detalló que la autofagia es un proceso que permite la degradación de componentes intracelulares que han dejado de funcionar, proteínas y organelas dañadas o envejecidas. Esta vía se activa en respuesta al estrés celular, como el ayuno de nutrientes, y permite obtener la energía que necesita la célula a partir de los compuestos simples que son reciclados por acción de la autofagia.

"Carvedilol se está usando en medicina humana para otras patologías, lo cual reduciría mucho el tiempo de los estudios previos que se requieren para su utilización para el Chagas. Además, tiene otras propiedades farmacológicas a nivel cardíaco que también pueden favorecer el tratamiento de la infección, ya que al hacerse crónica, produce una cardiopatía en un alto porcentaje de pacientes. Estos datos hacen que sea un candidato atractivo para el tratamiento de la enfermedad del Chagas”, comentó la especialista acerca de la investigación.

Entre otros detalles, la investigadora explicó que el tratamiento con Carvedilol produjo un incremento en el número de autofagosomas inmaduros caracterizados por una menor acidez y propiedades degradativas. Como consecuencia de ello, se vieron afectadas las diferentes formas parasitarias, la supervivencia de tripomastigotes y la replicación de epimastigotes y amastigotes, lo que da como resultado una reducción significativa de la infección y la carga parasitaria. También mencionó que hubo una disminución significativa del pico de parasitosis en ratones durante la etapa aguda de la infección.

Romano dirige esta investigación dentro del Laboratorio de Biología de Trypanosoma cruzi y la Célula Hospedadora en el IHEM (UNCUYO-CONICET). Los resultados allí obtenidos no sólo corresponden a estudios in vitro, en cultivo celular, sino que fueron corroborados en modelos de infección aguda en ratones, lo que los acerca más a la realidad de la enfermedad. El equipo científico está conformado, además, por Nebai Salassa, Juan Cueto, Cristina Vanrell y Cynthia Rivero.
 

Patricia Romano (centro) con su equipo de investigación en el IHEM.

La lucha contra una enfermedad endémica

T. cruzi es un parásito capaz de infectar diferentes tipos de células hospedadoras y de persistir crónicamente en los tejidos de humanos y animales. “Estas características, más la falta de un tratamiento eficaz para la etapa crónica de la enfermedad, han contribuido a la durabilidad y propagación de la infección en todo el mundo”, señaló Romano, quien también es docente en la Facultad de Ciencias Médicas de la UNCUYO.

En ese contexto, la investigadora también indicó que las únicas drogas aprobadas para el tratamiento etiológico de la enfermedad, Benznidazol y Nifurtimox, fueron descubiertas hace más de 50 años, por lo que existe una necesidad urgente de encontrar nuevas terapias. “El reposicionamiento de drogas, es decir, la utilización de medicamentos ya aprobados en otras patologías, es una estrategia prometedora y económica para encontrar nuevos medicamentos para diferentes enfermedades“, precisó.

“Carvedilol -continúa- es una droga betabloqueante ampliamente usada para la hipertensión e insuficiencia cardíaca. Este compuesto fue inicialmente seleccionado en una búsqueda virtual de compuestos con estructura similar a K777, un inhibidor de cruzipaína, un factor de virulencia de T. cruzi, y se observó luego un efecto inhibitorio sobre la autofagia parasitaria”.  

La ciencia mendocina no descansa

Hacia finales de 2020, tras varios años dedicados a indagar cuáles son los procesos biológicos clave del parásito para vivir y reproducirse, el equipo científico pudo comprobar que, sin la autofagia, el agente causal de la enfermedad no puede sobrevivir ni continuar con su ciclo infectivo. “La autofagia es un proceso celular que lleva a cabo la degradación de las estructuras propias de la célula, es una respuesta que se activa sobre todo en condiciones de estrés celular como el ayuno de nutrientes. A partir de estos resultados, postulamos que la autofagia era un blanco importante para ‘atacar’ a T. cruzi de tal manera de interferir con la infección”, resaltó Romano.

A la luz de los últimos resultados, el equipo se propone avanzar en tres direcciones. El próximo paso será probar la eficacia de Carvedilol en modelos de infección crónica. “En esta etapa de la enfermedad, los medicamentos utilizados en la actualidad no son tan efectivos”, deslizó la directora.

Además, buscarán probar terapias combinadas con Benznidazol, medicamento de referencia para el tratamiento del Chagas, por ser muy efectivo en la etapa aguda, pero con mucha menor efectividad en la etapa crónica, además de generar múltiples efectos secundarios. “Pensamos que la combinación de ambas drogas permitiría una reducción de la dosis necesaria de Benznidazol, evitándose los efectos secundarios pero con igual a mayor efectividad  antiparasitaria” adelantó. 

También estudiarán otros compuestos betabloqueantes de la familia del Carvedilol. “Descubrir cuál es la estructura química responsable del efecto farmacológico va a favorecer el diseño de nuevas drogas y potenciará el efecto antiparasitario” concluyó la especialista.

Para llevar adelante la investigación recibieron financiamiento de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (ANPCyT), de la Secretaría de Investigación, Internacionales y Posgrado (SIIP UNCUYO) y también del CONICET. Además lograron subsidios del Ministerio de Salud, Desarrollo Social y Deportes del Gobierno de Mendoza, a través del programa de incentivos “Investigadores Mendocinos”.