Hasta hace poco, la ciencia sabía que la progesterona induce la secreción del gránulo espermático generando una célula capaz de fertilizar al óvulo. Investigadores de UNCUYO y CONICET han aportado nueva información al respecto: ahora saben que esta hormona necesita de la síntesis de ceramida-1-fosfato (un esfingolípido) para poder ejercer ese efecto. 

“Logramos determinar que esta ceramida regula la vía fisiológica que lleva a la secreción del gránulo espermático esencial para una fecundación exitosa”, subrayó Silvia Alejandra Belmonte, responsable de la investigación que se desarrolla puertas adentro del Laboratorio de Lípidos y Exocitosis Acrosomal en el Instituto de Histología y Embriología de Mendoza (IHEM), institución de doble dependencia 

“Nuestro laboratorio ha descubierto las vías de señalización inducidas por diferentes esfingolípidos durante la secreción. No solo hemos demostrado la presencia y actividad de enzimas del metabolismo de los esfingolípidos en una célula terminal como el espermatozoide humano, sino que hemos definido cómo estas moléculas regulan la secreción del gránulo espermático”, explicó la investigadora.

Es un estudio único en el campo de la reproducción y de los lípidos, cuyos resultados publicó la prestigiosa revista Frontiers in Cell and Developmental Biology. “Hace tres años establecimos el efecto de la ceramida en la secreción, pero aún quedaba sin resolver si este lípido actuaba por sí mismo o inducía la síntesis de otro metabolito activo. En nuestra reciente publicación científica mostramos que la ceramida de la gameta masculina puede convertirse en ceramida 1-fosfato. Esta molécula regula la concentración de calcio en la célula y por lo tanto la fecundación”, añadió Belmonte, quien también es docente en la Facultad de Ciencias Médicas de la UNCUYO. 

Variaciones de calcio que ocurren en un espermatozoide humano cuando se agrega ceramida 1-fosfato. Imágenes obtenidas en un microscopio de fluorescencia con una cámara rápida.

La fecundación y el papel de los esfingolípidos

El espermatozoide humano es una célula terminal cuya única función es transferir el material genético al ovocito. Para que esto ocurra debe secretar el contenido de su gránulo único denominado acrosoma. Este proceso se conoce como exocitosis o secreción acrosomal y es absolutamente necesario para que ocurra la fecundación. 

“Los complejos proteicos implicados en la secreción —continuó la científica— se han caracterizado muy bien, pero existen pocos datos referidos que demuestren el papel de los lípidos en este proceso. Nuestro laboratorio está enfocado en descubrir cómo los diferentes lípidos que constituyen las membranas participan activamente en la secreción”. 

Hasta hace pocos años se consideraba que los lípidos tenían roles exclusivos en el metabolismo energético y en la estructura de las membranas, lo cual impidió el descubrimiento de funciones adicionales de estas moléculas en la biología celular y, por lo tanto, el avance de las investigaciones en el campo. “Nuestro grupo ha determinado que los esfingolípidos intervienen en numerosos mecanismos de transmisión de señales en el espermatozoide humano sin los cuales la fecundación del óvulo sería imposible”, aseguró Belmonte. 

Nuevos aportes a la bioquímica de la reproducción

La investigadora detalló que este trabajo —el primero en implicar a la ceramida-1-fosfato en la vía fisiológica de la progesterona— también contribuye al conocimiento molecular del efecto biológico de esta hormona, debido a que las moléculas de señalización por ella producidas aún no se conocen por completo.

“Esta investigación es un aporte importante al campo de la bioquímica de la reproducción y abre nuevos escenarios acerca de las moléculas que podrían verse involucradas en la infertilidad masculina, acercando el conocimiento básico a la medicina traslacional. Además, enfatizamos que el equilibrio en la concentración y calidad de los lípidos de la gameta masculina es indispensable para la fecundación”, sostuvo Belmonte.

El camino recorrido y lo que vendrá

Junto a su equipo, Silvia indaga desde hace años el efecto de las concentraciones y el metabolismo de diferentes lípidos en la gameta masculina que afectan sus funciones. En artículos de revistas internacionales, han descrito el impacto y la importancia del colesterol, de diferentes fosfolípidos y esfingolípidos asociados al proceso de secreción del gránulo acrosomal, además de estudiar las proteínas que regulan las concentraciones de los mismos y aquellas que son reguladas por lípidos. 

“Los aportes de nuestro laboratorio se pueden extrapolar a los mecanismos que ocurren en células secretoras especializadas, como las neuronas o las células de glándulas endocrinas, contribuyendo así al conocimiento científico en el campo de la biología celular”, dijo.

De izq. a der.: Antonella Ferreyra, Laila Suhaiman, Silvia Belmonte, Gerardo De Blas, Anahí Pacheco Guiñazú, Leonardo Pelletán y Martín Pavarotti.

Para continuar creciendo en esta línea, el grupo incorpora una becaria de CONICET que intentará dilucidar diversos aspectos del mecanismo molecular inducido por esfingosina 1-fosfato en el espermatozoide humano. En relación a este lípido, Belmonte aclaró que tienen amplia experiencia ya que en 2010 hicieron la primera publicación internacional sobre este tema, y enfatizó que pretenden identificar, caracterizar y evaluar aspectos relativos al efecto de diferentes lípidos en la secreción. 

Sumado a ello, actualmente, encaran un nuevo proyecto en el que utilizan mezcla de compuestos bioactivos de naturaleza fenólica con reconocidas propiedades fitoquímicas y farmacológicas obtenidos de los deshechos de la vinificación (Laboratorio de Aromas y Sustancias Naturales, Estación Experimental Mendoza Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria, INTA). “Evaluaremos el efecto de los mismos en la funcionalidad de espermatozoides humanos”, adelantó Belmonte. 

Otros detalles de la investigación

Se titula Esfingolípidos involucrados en la inducción fisiológica de la exocitosis acrosomal del espermatozoide humano y obtuvo financiamiento de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (ANPCyT), de la Secretaría de Investigación, Internacionales y Posgrado (SIIP UNCUYO) y también del CONICET. 

Bajo la dirección de Belmonte, participan de este trabajo la doctora Cintia Vaquer, los licenciados Anahí Pacheco Guiñazú y Rodolfo Arias que, al momento de realizar la tarea experimental, eran becarios de CONICET; y los doctores e investigadores Laila Suhaiman, Gerardo De Blas y Martín Pavarotti, algunos también son docentes en Ciencias Médicas. Completan el grupo, las estudiantes de Medicina Antonella Ferreyra y Guadalupe Carbó. Colaboran con éste, los doctores Antonio Martínez y Leonardo Pelletán del Instituto de Medicina Reproductiva de Mendoza (IMR). 

En 2019 —y con otro estudio—, el Laboratorio (que Belmonte también dirige) recibió el primer premio en Second International Symposium on Traslational Medicine, organizado por la Universidad alemana de Freiburg y las facultades de Ciencias Médicas y Ciencias Exactas y Naturales de la UNCUYO. En ese momento, presentaron el trabajo El fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato promueve la curvatura de la membrana y es un centro de señalización en la exocitosis del acrosoma del espermatozoide humano.